14 Nevjerojatne blagodati šafrana (kesar) za kožu, kosu i zdravlje

Šafran je najskuplji začin na svijetu. Kila začina može koštati između 500 i 5000 dolara. Procjenjuje se da svjetska godišnja proizvodnja šafrana iznosi oko 300 tona, a najviše proizvodi Iran (76%). Također su nedavno objavljena izvješća o njegovom farmakološkom djelovanju i ljekovitim svojstvima (1).

Prema Hipokratovim spisima (često ih nazivaju Ocem medicine), šafran je prekrasan lijek protiv prehlade i kašlja, želučanih problema, krvarenja iz maternice, nesanice, nadutosti, pa čak i srčanih tegoba.

Suvremena istraživanja imaju nekoliko zanimljivih otkrića šafrana. U ovom postu istražit ćemo što studije govore o ovom začinu.

Koje su zdravstvene prednosti šafrana?

Dva glavna karotenoida u šafranu, krocinu i krocetinu mogu imati antitumorske učinke. Ovi spojevi također mogu smanjiti rizik od upale. Utvrđeno je da safranal, još jedan spoj u začinu, promiče zdravlje mrežnice.

1. Može smanjiti rizik od raka

Šafran je bogat dvama glavnim karotenoidima, naime krocinom i krocetinom. Pretklinički dokazi pokazuju da određeni karotenoidi mogu imati snažne antitumorske učinke (2).

Podaci iz literature pokazuju da bi se šafran mogao koristiti kao potencijalno kemopreventivno sredstvo protiv raka. Iako neki podaci izgledaju uvjerljivo, za dobro utvrđena klinička ispitivanja na ljudima potrebno je utvrditi antikancerogene učinke šafrana (2).

Prema drugom izvješću, premda je točan mehanizam antikancerogenog djelovanja šafrana nejasan, njegovi bi karotenoidi mogli igrati ulogu. Potrebno je više ispitivanja na ljudima da bi se došlo do konačnog zaključka (3).

Šafran i njegove komponente također su predloženi kao perspektivni kandidati za prevenciju raka. Utvrđeno je da Crocin, jedan od njegovih spojeva, ima visoku snagu kao kemoterapijsko sredstvo (4).

2. Može vam pomoći u borbi protiv upale i artritisa

Talijansko istraživanje navodi da krocetin u šafranu potiče cerebralnu oksigenaciju kod štakora i pozitivno djeluje u liječenju artritisa. Taj bi se učinak najvjerojatnije mogao pripisati njegovom antioksidacijskom djelovanju. Međutim, ti su rezultati dobiveni samo in vitro ili na laboratorijskim životinjama, a još uvijek nisu na ljudima (5).

Također je utvrđeno da ekstrakti latica biljke šafran imaju kronično protuupalno djelovanje. Taj bi se učinak mogao pripisati prisutnosti flavonoida, tanina, alkaloida i saponina. Međutim, ostale kemijske sastojke šafrana i njihove mehanizme tek treba istražiti (6).

3. Svibanj poboljšati zdravlje vida

U istraživanjima na štakorima utvrđeno je da safranal, sastojak šafrana, odgađa degeneraciju mrežnice. Spoj također može smanjiti gubitak fotoreceptora u šipkama i konusima. Ova svojstva čine safranal potencijalno korisnim za odgađanje degeneracije mrežnice u retinalnim patologijama (7).

Također je utvrđeno da dodatak šafrana inducira srednjoročno, značajno poboljšanje funkcije mrežnice u slučaju starosne degeneracije makule. Međutim, potrebno je više istraživanja u vezi s dodavanjem šafrana u kliničkoj praksi (8).

4. Može vam pomoći u liječenju nesanice

U istraživanjima na štakorima utvrđeno je da krokin u šafranu potiče nebrzo spavanje pokreta očiju. Krocetin, drugi karotenoid u šafranu, također bi mogao povećati ukupno vrijeme ne-REM spavanja za čak 50% (9).

Druga klinička ispitivanja također ukazuju da bi dodatak šafrana mogao pomoći u poboljšanju simptoma depresije kod odraslih koji se nose s velikim depresivnim poremećajem. Prema istraživanju, jedan od simptoma je nesanica. Međutim, potrebna su daljnja dugoročna praćenja prije nego što se u tom pogledu mogu donijeti čvrsti zaključci (10).

5. Svibanj promiče zdravlje mozga

Antioksidativna i protuupalna svojstva ekstrakata šafrana mogu implicirati njegov terapeutski potencijal kod različitih problema živčanog sustava. Začin stupa u interakciju s holinergičkim i dopaminergičkim sustavima, što može imati blagotvorne učinke u slučaju Alzheimerove ili Parkinsonove bolesti (11).

Međutim, potrebno je više istraga kako bi se dobila detaljna perspektiva učinaka šafrana na ljudski živčani sustav.

Neki akumulirani dokazi također sugeriraju da bi krocin u šafranu mogao igrati ulogu u spoznaji. Na životinjskim modelima ovaj karotenoid u šafranu mogao bi umanjiti poremećaje pamćenja koji su povezani s Alzheimerovom bolešću, cerebralnim ozljedama i shizofrenijom (12).

Međutim, potencijalna djelotvornost šafrana kod poremećaja pamćenja povezanih s traumatičnom ozljedom mozga i ishemijom mozga tek treba istražiti (12).

6. Svibanj promovira probavno zdravlje

Većina studija na životinjama pokazuje da šafran pokazuje antioksidativne, antikancerogene, protuupalne i antihiperlipidemijske učinke u liječenju gastrointestinalnih poremećaja. Međutim, djelotvornost začina u liječenju gastrointestinalnih problema kod ljudi tek treba istražiti i razumjeti (13).

7. Može zacjeliti opekline

Jedno istraživanje na štakorima povezuje moguća svojstva zacjeljivanja rana šafrana s antioksidativnim i protuupalnim djelovanjem. Šafran bi mogao značajno povećati ponovnu epitelizaciju opeklina, u usporedbi s ranama tretiranim kremom (14).

Studija podiže mogućnost potencijalne učinkovitosti šafrana u ubrzavanju zacjeljivanja rana u ozljedama opeklina (14).

8. Neka pojača imunitet

Šafran je bogat karotenoidima koji kao da utječu na imunitet. Istraživanje provedeno na zdravim muškarcima pokazalo je da svakodnevna upotreba šafrana (oko 100 mg) može imati privremene imunomodulatorne učinke bez ikakvih nuspojava (15).

9. Može ponuditi oslobađanje od menstrualnih simptoma

Utvrđeno je da biljni lijek koji sadrži šafran pruža olakšanje ženama s primarnom dismenorejom. Studija je zaključena navodeći potrebu za više kliničkih ispitivanja kako bi se utvrdila učinkovitost biljnog lijeka (16).

10. Može poboljšati zdravlje srca

Šafran pomaže smanjiti rizik od srčanih bolesti jačanjem krvožilnog sustava. Začin je bogat tiaminom i riboflavinom, a oni promiču zdravo srce i pomažu u prevenciji različitih srčanih problema (17).

Zbog svojih antioksidativnih svojstava šafran pomaže u održavanju zdravih arterija i krvnih žila. Protuupalna svojstva začina također koriste srcu. Krocetin u začinu neizravno regulira razinu kolesterola u krvi i smanjuje ozbiljnost ateroskleroze (17).

Šafran također može biti koristan u liječenju hipertenzije, prema istraživanju na štakorima (18).

11. Može zaštititi jetru

Neka istraživanja sugeriraju da bi šafran mogao biti koristan za pacijente koji se bave metastazama u jetri. Karotenoidi u šafranu mogu pomoći u sprečavanju stvaranja reaktivnih vrsta kisika. No, potrebna su daljnja istraživanja s mnogo većom veličinom uzorka kako bi se došlo do bilo kakvog zaključka (19).

Safranal u šafranu također može zaštititi jetru od toksina u okolišu. Ali ovaj nalaz još nije provjeren u kliničkim ispitivanjima na ljudima. Stoga su opravdane daljnje studije na ljudima (20).

12. Svibanj raditi kao afrodizijak

Krocin u šafranu mogao bi poboljšati seksualno ponašanje mužjaka štakora. Mogao bi povećati učestalost montiranja i učestalost erekcije na štakorima (21). Međutim, safranal u začinu nije pokazivao nikakve afrodizijačke učinke.

Također je utvrđeno da je šafran učinkovit u poboljšanju morfologije i pokretljivosti sperme kod neplodnih muškaraca. Ipak nije pronađeno da poboljšava broj sperme. Daljnja ispitivanja koja uključuju velike veličine uzoraka potrebna su kako bi se rasvijetlila potencijalna uloga šafrana u liječenju muške neplodnosti (22).

U drugoj studiji, crocin bi mogao poboljšati neke reproduktivne parametre kod miševa liječenih nikotinom. Studija pretpostavlja da su antioksidativni učinci šafrana mogli biti glavni razlog ovog pozitivnog utjecaja. Potrebne su daljnje studije kako bi se definirao točan mehanizam djelovanja začina (23).

Kako šafran pomaže vašoj koži?

Šafran nudi zaštitu koži zahvaljujući svojim fotoprotektivnim i hidratantnim učincima.

13. Može zaštititi kožu od UV zračenja

Studije sugeriraju da bi se šafran mogao koristiti kao prirodno sredstvo koje apsorbira UV. Sadrži flavonoidne spojeve poput kaemferola i kvercetina, koji bi u tome mogli pridonijeti (24).

Fotozaštitni učinci šafrana mogu biti posljedica i njegovih drugih fenolnih spojeva, poput taninske, galne, kafene i ferulinske kiseline. Nekoliko od ovih spojeva koristi se kao aktivni sastojci u raznim kremama za sunčanje i losionima za kožu (24).

Međutim, čini se da šafran nema neki poseban hidratantni učinak (24).

Ali budite oprezni pri korištenju šafrana na koži i pripazite na količinu jer šafran može uzrokovati požutjelost kože ako se koristi previše (25).

14. Svibanj poboljšava ten

Ne preporučujemo upotrebu bilo kojeg sastojka s jedinom svrhom izbjeljivanja kože. No šafran je pokazao određene učinke na promicanje tena (26).

Koji je prehrambeni profil šafrana?

Začini, šafran
Veličina porcije: 1 čajna žličica (0,7 g)
Hranjiva	Iznos	Jedinica
Voda	0,083	g
Energija	2.17	kcal
Energija	9.09	kJ
Protein	0,08	g
Ukupni lipidi (masti)	0,041	g
Ugljikohidrati, različito	0,458	g
Vlakna, ukupna prehrana	0,027	g
Minerali
Kalcij, Ca	0,777	mg
Željezo, Fe	0,078	mg
Magnezij, Mg	1,85	mg
Fosfor, P.	1,76	mg
Kalij, K	12.1	mg
Natrij, Na	1.04	mg
Cink, Zn	0,008	mg
Bakar, Cu	0,002	mg
Mangan, Mn	0,199	mg
Selen, Se	0,039	µg
Vitamini
Vitamin C, ukupna askorbinska kiselina	0,566	mg
Tiamin	0,001	mg
Riboflavin	0,002	mg
Niacin	0,01	mg
Vitamin B-6	0,007	mg
Folat, hrana	0,651	µg
Vitamin B-12	0	µg
Vitamin A, RAE	0,189	µg
Retinol	0	µg
Vitamin A, IU	3.71	IU
Vitamin D (D2 + D3)	0	µg
Vitamin D	0	IU
Masne kiseline
Masne kiseline, ukupno zasićene	0,011	g
Masne kiseline, ukupne mononezasićene	0,003	g
Masne kiseline, ukupno polinezasićene	0,014	g

Izvor: USDA, začini, šafran

Šafran je svestrani začin i možete ga koristiti na više načina. U sljedećem smo odjeljku razgovarali o različitim načinima na koje ga možete koristiti.

Kako koristiti šafran?

Šafran ne samo da daje prepoznatljiv okus i aromu već i čini vaše jelo izglednijim. Šafran se može koristiti u niti ili mljevenom obliku, ovisno o receptu. Ako za ukrašavanje jela koristite šafran i želite stvoriti vizualni dojam, možete koristiti niti. S druge strane, ako želite da se šafran stopi s vašim jelom tako da oku nije očit, trebate odabrati njegov praškasti oblik.

Savjeti za kuhanje navedeni u nastavku omogućit će vam da iskoristite maksimalne blagodati ovog čarobnog začina:

• Šafran u prahu možete pripremiti umjesto da ga kupujete od dobavljača. To možete učiniti mljevenjem niti šafrana mljevenjem i tučkom. Ako vam je teško mljeti niti zbog sadržaja vlage, dodajte im prstohvat šećera, a zatim sameljite. To će olakšati mljevenje bez utjecaja na vaš recept.
• Tekući šafran možete napraviti dodavanjem 3 do 5 žličica tople ili kipuće vode šafranu u prahu i ostaviti da se infuzira 5 do 10 minuta. Čuvajte ga u staklenci nekoliko tjedana i koristite po potrebi. Tekući šafran također se može pripremiti s mlijekom, octom ili vinom umjesto vode. Obično se dodaje ostalim sastojcima pred kraj kuhanja kako bi se istakla boja i raspršio okus po jelu.
• Možete napraviti i mlijeko od šafrana. Trebate 1 šalicu kuhanog mlijeka, prstohvat šafrana i 2 žličice šećera (ako je potrebno). Kuhanom mlijeku dodajte šećer i šafran. Ovaj čaj od mlijeka od šafrana može biti dobar dodatak vašoj redovnoj rutini.

Iako je šafran jednostavan za upotrebu, važno je znati njegovu dozu.

Doziranje šafrana i nuspojave

Neka istraživanja navode da 10,5 grama šafrana dnevno može uzrokovati toksične nuspojave. To uključuje glavobolju, vrtoglavicu i gubitak apetita, slabost, a u ekstremnim slučajevima može biti i štetno za pluća i bubrege (25).

Za trudnice je dnevna gornja granica šafrana, prema nekim izvorima, 5 grama (27). Uzimanje šafrana oralno u velikim količinama tijekom trudnoće može stvoriti probleme - može dovesti do kontrakcija maternice i pobačaja (28). Nema dovoljno podataka u vezi s dojenjem. Stoga izbjegavajte upotrebu i budite sigurni.

Važno je napomenuti da bi izloženost visokoj razini šafrana mogla povećati stopu pobačaja, prema studijama provedenim na ženkama štakora. Studije sugeriraju upotrebu trudnica u visokim dozama šafrana ( 28 ).

Zaključak

Šafran je među popularnim začinima. Dodavanje prstohvata u vašu prehranu ne samo da daje okus, već može ponuditi i određene zdravstvene prednosti. Većina dobrobiti tek treba istražiti na ljudima. Posavjetujte se sa svojim liječnikom kako biste razumjeli kako šafran možete uključiti u svoju rutinu.

Često postavljana pitanja

Koliko košta 1 gram šafrana?

Gram šafrana može koštati između 6 i 8 dolara.

Istekne li šafranu?

Iako šafranu ne prestaje važiti ili se pokvariti, s vremenom može izgubiti okus i snagu (obično za dvije do četiri godine).

Kako znati je li moj šafran čist?

Čisti šafran blago je gorkastog okusa. Nije slatkog okusa. Ako je vaš šafran slatkog okusa, možda nije onaj koji želite. Također provjerite ima li na pakiranju certifikat ISO 3632-1: 2011.

Na jezik također možete staviti nekoliko niti šafrana i sisati ih. Izvadite ih i utrljajte na maramicu. Ako tkivo oboje u žuto, oni su stvarni. Inače nisu.

Koji je najbolji način za čuvanje šafrana?

Šafran možete čuvati u hermetički zatvorenoj posudi na hladnom i tamnom mjestu. Ne čuvajte ga u hladnjaku jer začin može razviti gljivice zbog vlažnog okruženja uokolo.

Pomaže li šafran u liječenju akni?

Nema dokaza da šafran može pomoći u liječenju akni.

Mogu li svakodnevno uzimati šafran / mlijeko od šafrana?

Da. Ali pripazite na iznos. Trebalo bi raditi samo 1 do 2 žličice. Trudnice se moraju držati podalje od šafrana.

28 izvora

Stylecraze ima stroge smjernice za izvor i oslanja se na recenzirane studije, akademske istraživačke institucije i medicinska udruženja. Izbjegavamo koristiti tercijarne reference. Čitajući našu uredničku politiku možete saznati više o tome kako osiguravamo da je naš sadržaj točan i aktualan.

• Pregled šafrana, fitokemikalija i ljekovitih svojstava, Pharmacognosy Review, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3731881/

• Crocus sativus L. (šafran) za kemoprevenciju raka: mini pregled, časopis za tradicionalnu i komplementarnu medicinu, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4488115/

• Antikancerogeni učinak šafrana (Crocus sativus L.) i njegovih sastojaka, Istraživanje farmakognozije, Nacionalna medicinska knjižnica SAD-a, Nacionalni institut za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3996758/

• Bori li se šafran protiv raka? Uvjerljivi biološki mehanizam, Američko vijeće za znanost i zdravlje.

  www.acsh.org/news/2017/07/20/does-saffron-fight-cancer-plausible-biological-mechanism-11587

• Krocetin iz šafrana: aktivna komponenta drevnog začina, Kritički osvrti u znanosti o hrani i prehrani, Nacionalna medicinska knjižnica SAD-a, Nacionalni zavodi za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15239370

• Antinociceptivni i protuupalni učinci stigme Crocus sativus L. i ekstrakata latica kod miševa, BMC Farmakologija, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11914135

• Prirodni spojevi iz žuči šafrana i medvjeda sprječavaju gubitak vida i degeneraciju mrežnice, molekule, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni zavodi za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6332441/

• Kratkoročni ishodi suplementacije šafrana u bolesnika s dobnom degeneracijom makule: dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, randomizirano ispitivanje, medicinska hipoteza, časopis za otkriće i inovacije u oftalmologiji, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravstvo.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5342880/

• Crocin promiče nebrzo spavanje pokreta očiju kod miševa, Molekularna prehrana i istraživanje hrane, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22038919

• Šafran (Crocus sativus L.) i glavni depresivni poremećaj: metaanaliza randomiziranih kliničkih ispitivanja, Journal of Integrative Medicine, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4643654/

• Učinci Crocus sativus (šafran) i njegovih sastojaka na živčani sustav: Pregled, Avicenna Journal of Phytomedicine, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4599112/

• Učinak Crocus sativus L. i njegovih sastojaka na pamćenje: osnovne studije i kliničke primjene, komplementarna i alternativna medicina utemeljena na dokazima, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4331467/

• Terapijski učinci šafrana (Crocus sativus L.) kod probavnih poremećaja: pregled, Iranski časopis za osnovne medicinske znanosti, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4923465/

• Učinak ekstrakta šafrana (Crocus sativus) na zacjeljivanje opeklina od drugog stupnja kod štakora, The Keio Journal of Medicine, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19110531

• Imunomodulatorni učinci šafrana: randomizirano dvostruko slijepo, s placebom kontrolirano kliničko ispitivanje, Istraživanje fitoterapije, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21480412

• Učinak iranskog biljnog lijeka na primarnu dismenoreju: klinički kontrolirano ispitivanje, Journal of Midwifery & Women's Health, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19720342/

• Kardiovaskularni učinci šafrana: pregled zasnovan na dokazima, časopis Sveučilišta za srce u Teheranu, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3466873/

• Dijetalni šafran smanjio je krvni tlak i spriječio preoblikovanje aorte kod hipertenzivnih štakora izazvanih L-NAME, Iranski časopis za osnovne medicinske znanosti, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4764118/

• Učinak šafrana na metastaze u jetri kod pacijenata koji boluju od karcinoma s metastazama u jetri: Randomizirano, dvostruko slijepo, s placebom kontrolirano kliničko ispitivanje, Avicenna Journal of Phytomedicine, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravstvo.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4599117/

• Šafran kao protuotrov ili zaštitno sredstvo protiv prirodnih ili kemijskih toksičnosti, DARU Journal of Pharmaceutical Sciences, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4418072/

• Učinak šafrana, ekstrakta Crocus sativus, ekstrakta i njegovih sastojaka, safranala i krocina na seksualno ponašanje normalnih muških štakora, Fitomedicina, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravstvo.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17962007

• Učinak šafrana na parametre sjemena neplodnih muškaraca, Urology Journal, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19101900

• Crocin poboljšava štetu koju nikotin izaziva na nizu reproduktivnih parametara kod muških miševa, Međunarodni časopis za plodnost i sterilnost, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4845532/

• Ima li šafran antisolarne i hidratantne učinke?, Iranski časopis za farmaceutska istraživanja, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni zavodi za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3862060/

• Istraživanje o šafranu u glavnim knjigama islamske tradicionalne medicine, Iranski časopis za osnovne medicinske znanosti, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3637900/

• Kritički osvrt na ajurvedsko bilje Varja i njihov učinak inhibicije tirozinaze, Drevna znanost o životu, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni zavodi za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4623628/

• Protuupalna svojstva lijekova iz šafrana krokusa, Protuupalna i antialergijska sredstva u medicinskoj kemiji, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22934747/

• Toksikološki učinci šafrana i njegovih sastojaka: pregled, Iranski časopis za osnovne medicinske znanosti, Američka nacionalna medicinska knjižnica, Nacionalni institut za zdravlje.

  www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5339650/